Hvordan immunsystemet nøytraliserer herpesviruset

Ifølge rapporten er herpes simplex-virus (HSV) ekstremt vanlig, og påvirker nesten to tredjedeler av verdens befolkning. Verdens helseorganisasjon.

En gang inne i kroppen etablerer HSV en latent infeksjon som våkner opp igjen med jevne mellomrom, og forårsaker smertefulle blemmer på huden, vanligvis rundt nesen og munnen. Mens det bare er en plage for de fleste, kan HSV også føre til farlige øyeinfeksjoner og hjernebetennelse hos noen mennesker og forårsake livstruende infeksjoner hos nyfødte.

Forskere har lenge visst at viruset og vertens immunsystem er i evig konkurranse, men hvorfor når denne kampen stase hos de fleste mens den forårsaker alvorlige infeksjoner hos andre?

Enda viktigere, hvordan foregår kampen på celle- og molekylnivå? Dette spørsmålet har fortsatt å hjemsøke forskere og hindre søket etter behandlinger som forhindrer eller kurerer infeksjoner.

En fersk studie utført av forskere ved Harvard Medical School, utført ved bruk av celler konstruert i laboratoriet og Postet i PNASavslører de nøyaktige manøvrene som brukes av verten og patogenet i kampen for dominans av cellen.

Videre viser forskningen hvordan immunsystemet holder viruset i sjakk i en kamp som finner sted i cellens kontrollsenter, dens kjerne.

Immune signalproteiner gir en oppfordring til våpen

Forskningen avslører en nøkkelrolle for en gruppe signalproteiner kalt interferoner, som rekrutterer andre beskyttende molekyler og hindrer viruset i å etablere infeksjon.

En gang inne i verten, multipliserer HSV ved å lage kopier av seg selv inne i cellekjernene, ved å bruke vertens genetiske maskineri. For at dette skal skje, må viruset overvinne vertens immunsystem. Men mange av taktikkene som brukes av viruset og immunsystemet i denne sammenhengen har forblitt et mysterium, noe som gjør det vanskelig å designe medisiner som hjelper pasienter med å beseire viruset.

Interferoner – oppkalt etter deres evne til å forstyrre patogeners forsøk på å infisere celler – signalmolekyler som frigjøres når immunsystemet oppdager tilstedeværelsen av mikrober, som virus. Faresignalene som sendes av interferoner aktiverer gener i den cellen og andre celler som produserer proteiner, som igjen hindrer virus i å etablere infeksjon.

Flere mekanismer er velkjente som interferoner bruker for å bekjempe virus i cytoplasmaet, den gelatinøse væsken som fyller cellene. Men hvordan interferoner virker mot DNA-virus – de som starter angrepet inne i cellekjernen – har forblitt unnvikende.

«Vi vet mye om hvordan interferon og immunstimulerende midler virker mot virus i cellens cytoplasmatiske kropp, men til nå har vi visst veldig lite om hvordan immunsystemet blokkerer virusinfeksjon i cellens kjerne,» sa forfatteren senior i firmaet. David Knipe, Higgins professor i mikrobiologi og molekylær genetikk ved Blavatnik Institute ved HMS. «Våre funn definerer virkningsmekanismene til interferon-induserende behandlinger og hvordan de kan forebygge og behandle infeksjoner med HSV, så vel som andre herpesvirus og kjernefysiske DNA-virus.»

Knipe sa at innsikt fra dette arbeidet også kan hjelpe forskere med å forstå – og kanskje til slutt utvikle behandlinger for – andre kjernefysiske DNA-virus, inkludert kjente bråkmakere som Epstein-Barr-viruset, som forårsaker mononukleose; humant papillomavirus; hepatitt B; og kopper.

Disse funnene definerer virkningsmekanismene til interferonbehandlinger for herpesvirussykdom og andre behandlinger som tolllignende reseptorligander som har blitt testet for herpes, sa forskerne. Andre nye interferonaktivatorer, som cGAS-agonister, kan også brukes til å indusere herpesresistens gjennom de nylig definerte mekanismene, la forskerne til.

Forskerne advarer om at eventuelle nye terapier for HSV og andre DNA-virus er rent konseptuelle på dette tidspunktet. Enhver slik tilnærming må først testes på små dyr som mus, deretter på større dyr og til slutt på mennesker.

Kartlegging av stadiene i et viralt våpenkappløp

I den nye studien fant Knipe og medforfatter Catherine Sodroski, en doktorgradskandidat ved National Institutes of Health, at et vertsprotein kalt IFI16 rekrutteres av interferon for å bidra til å blokkere virusreproduksjon på flere måter.

En av strategiene som brukes av IFI16 for å avvise HSV involverer å bygge og vedlikeholde et skall av molekyler rundt det virale DNA-genomet. Denne molekylære «bobleplasten» hindrer viruset i å utfolde seg. Med viruset innhyllet, kan det ikke aktivere sitt DNA for å uttrykke genene og lage kopier av seg selv.

For å motvirke disse beskyttelsesmanøvrene produserer viruset imidlertid molekyler kalt VP16 og ICP0 som kan fjerne konvolutten, deaktivere vertscellens beskyttende molekyler og la viruset reprodusere seg.

En annen mekanisme som brukes av IFI16 for å bekjempe HSV-infeksjon er å nøytralisere VP16 og ICP016[KS1] . Under normale omstendigheter, når cellen ikke forbereder seg på å bekjempe en viral inntrenger, er en viss mengde IFI16 tilstede i kjernen. Men dette bakgrunnsnivået av IFI16 er ikke nok til å bekjempe de virale hjelpeproteinene og holde viruset omsluttet og behersket.

Uten at interferon ber cellen om å sende mer IFI16, vinner viruset våpenkappløpet og infiserer cellen. Imidlertid har eksperimenter vist at når interferonsignaler rekrutterer høyere nivåer av IFI16, vinner immunsystemet.

Denne nåværende studien gjenspeiler lignende funn som fant forhøyede nivåer av IFI16 i kliniske vevsprøver der immunsystemet så ut til å lykkes med å kontrollere symptomene på det nært beslektede HSV-2-viruset, og gir viktig informasjon om den molekylære mekanismen som virker for å forhindre epidemier av symptomer.

Bruk av informasjon fra laboratoriet for å forbedre menneskers helse

Knipe sier han har interessert i herpesvirusbiologi som høyskolestudent mens han kom seg etter en anfall av mononukleose. Han gjorde den nysgjerrigheten til en karriere.

Knipe-laben studerer hva som skjer på molekylært og cellulært nivå når HSV forårsaker symptomatiske og sovende infeksjoner. Han er spesielt interessert i hvordan vertens immunsystem reagerer på HSV. Knipe brukte kunnskapen som ble oppnådd ved å studere HSV for å utforske mulighetene for å bruke HSV genetisk materiale til å levere vaksiner mot HIV, SARS, West Nile og miltbrann.

«Å løse gåtene som ligger til grunn for den grunnleggende biologien om hvordan disse virusene samhandler med vertscellekjernen og immunsystemet er uendelig fascinerende, og å finne nye måter å bruke denne kunnskapen på til å bekjempe sykdom er uendelig givende,» sa han. «Den mest spennende delen er at vi bare skraper i overflaten av den dype kunnskapen vi kan trekke på for denne kampen.»

Henvisning: Sodroski CN, Knipe DM. Kjernefysisk interferon-stimulert genprodukt opprettholder heterokromatin på herpes simplex-virusgenomet for å begrense lytisk infeksjon. Proc Natl Acad Sci USA. 2023;120(45):e2310996120. gjør jeg: 10.1073/pnas.2310996120

Denne artikkelen ble publisert på nytt fra følgende materialer. Merk: Materialet kan ha blitt redigert i lengde og innhold. For mer informasjon, kontakt den siterte kilden.